FUS（全稱為fused in sarcoma/translocated in liposarcoma，F(xiàn)US/TLS）是一個(gè)多功能的DNA/RNA結(jié)合蛋白，主要定位于細(xì)胞核，且可以在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)間穿梭。FUS蛋白在RNA的轉(zhuǎn)錄、RNA的剪接和microRNA的加工等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。FUS蛋白病是一組致命性、累及多種神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病，包括FUS相關(guān)的額顳葉變性病/癡呆（frontotemporal lobar degeneration/dementia, FTLD-FUS）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS-FUS）等。到目前為止，已經(jīng)在FUS蛋白病中發(fā)現(xiàn)50多個(gè)突變影響FUS基因，然而，關(guān)于FUS蛋白如何造成神經(jīng)元細(xì)胞死亡及其引起神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不清楚。

9月24日，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所吳瑛課題組題目為FUS interacts with ATP synthase beta subunit and induces mitochondrial unfolded protein response in cellular and animal models 的研究論文，報(bào)道了RNA結(jié)合蛋白FUS與線粒體ATP合成酶beta亞基相互作用并誘導(dǎo)線粒體去折疊蛋白反應(yīng)（UPR^mt）的新機(jī)制。這一研究為核定位的RNA結(jié)合蛋白靶向線粒體ATP合成酶提供了首要證據(jù)，為未來(lái)開發(fā)治療衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的診斷工具和治療方法提供重要研究思路。

吳瑛課題組早期的研究工作成功地構(gòu)建出FUS蛋白病的轉(zhuǎn)基因果蠅模型，該模型可以很好地模擬FUS蛋白病的重要病理特征(Chen et al., 2011 Protein Cell)。隨后的研究中，利用這一轉(zhuǎn)基因果蠅模型并結(jié)合細(xì)胞模型及FTLD-FUS病理樣本，他們發(fā)現(xiàn)FUS與線粒體的分子伴侶HSP60相互作用，由后者介導(dǎo)而定位到線粒體內(nèi)并引起線粒體損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的死亡，提示線粒體損傷有可能成為治療FUS蛋白病的新靶點(diǎn)（Deng et al., 2015 PLoS Genetics）。

　　在本文的研究中，研究人員利用FUS蛋白病的可誘導(dǎo)細(xì)胞模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明FUS表達(dá)引起的線粒體功能缺陷是發(fā)生在細(xì)胞死亡之前的早期變化。在細(xì)胞模型和轉(zhuǎn)基因果蠅模型中，F(xiàn)US進(jìn)入線粒體并與線粒體內(nèi)的ATP合成酶beta亞基（ATP5B）相互作用，破壞ATP合成酶復(fù)合物的組裝，抑制線粒體ATP合成酶的活性，并激活線粒體去折疊蛋白反應(yīng)（UPR^mt）。在表達(dá)FUS的細(xì)胞和果蠅中，ATP5B的表達(dá)升高；而下調(diào)ATP5B的表達(dá)或者下調(diào)UPRmt基因的表達(dá)，可以改善FUS誘導(dǎo)的線粒體損傷及神經(jīng)退行性表型。FUS靶向線粒體ATP合成從而激活UPRmt的研究結(jié)果，揭示了FUS誘導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的新機(jī)制，提示線粒體損傷可能是FTLD-FUS和ALS-FUS等多種神經(jīng)退行性疾病的共有機(jī)制，阻斷線粒體損傷可能有助于治療這些毀滅性疾病。

　　這項(xiàng)工作主要由吳瑛課題組完成，生物物理所博士后鄧健文和博士生王鵬為論文的共同第一作者，吳瑛和課題組的項(xiàng)目研究員朱笠為論文的共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助，同時(shí)得到生物物理所生物成像中心的協(xié)助。

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