2018 年拉斯克獎(jiǎng)臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)被授予丙泊酚（Propofol，又叫異丙酚，麻醉科醫(yī)生常將這種藥物稱為“牛奶”）的發(fā)明者約翰·B·格倫（John B。 Glen），這是“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”拉斯克獎(jiǎng)第二次頒發(fā)給獸醫(yī)學(xué)方面的專業(yè)人士。

格倫出生蘇格蘭地區(qū)的一個(gè)農(nóng)場(chǎng)上，從小與奶牛、綿羊等種種動(dòng)物朝夕相處。他本來想當(dāng)個(gè)農(nóng)民，但是農(nóng)場(chǎng)實(shí)在太小了，不足以謀生。于是他離家去讀大學(xué)，到 1968 年，他成了英國第一個(gè)獲得獸醫(yī)麻醉學(xué)學(xué)位的人。

畢業(yè)后，格倫在母校格拉斯哥大學(xué)教授獸醫(yī)麻醉學(xué)，對(duì)學(xué)生演示如何放倒貓、狗、馬等動(dòng)物。他甚至接收過一只鵜鶘，將一個(gè)塑料袋套在它頭上，在里面灌進(jìn)氟烷氣體進(jìn)行麻醉，然后修補(bǔ)了它受傷的喙。

那時(shí)候，麻醉技術(shù)整體上還不太成熟，患者通常蘇醒緩慢，而且醒來后常常感到眩暈、惡心，嚴(yán)重的還可能會(huì)出現(xiàn)組織損傷。隨著關(guān)于麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)日趨成熟，許多實(shí)驗(yàn)室也開始尋找更好的藥物。

英國帝國工業(yè)（Imperial Chemical Industries）就在組建這樣一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，格倫憑借豐富的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)加入其中。

尋找新型麻醉劑

此前，麻醉藥物的研發(fā)面臨著一個(gè)困境：為了作用于大腦，藥物必須具備一定的脂溶性；而脂溶性的物質(zhì)通常很難跟水基溶劑混合，也就沒法進(jìn)行靜脈注射。借助當(dāng)時(shí)剛剛誕生的乳化技術(shù)，科學(xué)家可以利用表面活性劑將脂溶性的物質(zhì)混入水中，一些原本因?yàn)樗苄蕴疃环艞壍乃幬镉钟辛吮焕玫目赡堋?/span>

格倫的團(tuán)隊(duì)就計(jì)劃重新對(duì)這類化合物進(jìn)行測(cè)試，尋找新的麻醉藥物。實(shí)驗(yàn)室里的化學(xué)家負(fù)責(zé)列出各種等待測(cè)試的成分，格倫和同事們先在小鼠身上做實(shí)驗(yàn)，然后是兔子，接下來是貓，最后用豬或者猴子，就這樣測(cè)試了 5000 種化合物，直到發(fā)現(xiàn)了丙泊酚。

格倫注意到，丙泊酚起效很快，而且動(dòng)物恢復(fù)得也很快。測(cè)試恢復(fù)情況的一個(gè)指標(biāo)是定向能力，實(shí)驗(yàn)人員在兩個(gè)物體之間架一根小木棒，如果小鼠能在上面停留 20 秒不掉下來，或者直接走過木棒，就通過了測(cè)試。如果用當(dāng)時(shí)領(lǐng)先的麻醉藥物硫噴妥鈉（thiopentone），小鼠蘇醒一小時(shí)后才能通過測(cè)試，但是丙泊酚只需要三分鐘。

實(shí)驗(yàn)看起來前景光明，但是接下來，他們還是要面對(duì)那個(gè)老問題：如何把一種脂溶性的藥物送到靜脈里？

丙泊酚的“生死時(shí)刻”

最初，研究團(tuán)隊(duì)使用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）作為溶劑，在一千多個(gè)患者身上開展了臨床試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)已經(jīng)有用蓖麻油作為溶劑制作麻醉藥物的先例，但是它的不良反應(yīng)非常強(qiáng)烈，輕則引發(fā)疼痛，重則導(dǎo)致全身過敏。這種丙泊酚制劑也遇到了同樣的問題，它沒能通過測(cè)試。

接下來，實(shí)驗(yàn)人員在動(dòng)物身上測(cè)試了其他的溶劑，效果都不理想。與此同時(shí)，管理層也對(duì)他們施加壓力，希望藥物能盡快上市。

是繼續(xù)還是放棄？實(shí)驗(yàn)室人員進(jìn)行了投票表決，最終項(xiàng)目以五比四的微弱優(yōu)勢(shì)活了下來。

格倫仍然清楚地記得那一天。在拉斯克基金會(huì)發(fā)布的視頻中，他用手比劃著說：

“我清楚地記得我坐在桌子邊的哪個(gè)位置。是啊……在 19B15 會(huì)議室，我坐在桌子的右側(cè)，主管坐在這邊。這個(gè)畫面會(huì)一直伴隨著我?！?/span>

兩個(gè)傳奇的相遇

格倫和同事們的堅(jiān)持沒有白費(fèi)。在藥物進(jìn)行臨床測(cè)試的那段時(shí)間里，乳化技術(shù)也日趨成熟，可以制作出更加穩(wěn)定、均勻的混合物。格倫等人繼續(xù)用不同的油進(jìn)行試驗(yàn)，最后選中了英脫利匹特（Intralipid）。

英脫利匹特是瑞典科學(xué)家阿維德·懷特林德（Arvid Wretlind）發(fā)明的一種脂肪乳劑，至今是胃腸外營養(yǎng)支持的常用藥品。它由大豆油、卵磷脂和甘油混合而成，在這個(gè)案例中，大豆油能夠溶解丙泊酚，卵磷脂發(fā)揮乳化劑的作用，讓油滴分散到水基溶液中，而甘油負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)滲透壓。

1983 年，研究團(tuán)隊(duì)用新的配方展開了臨床試驗(yàn)。三年后丙泊酚制劑終于在英國上市。如今，丙泊酚主要被用在短時(shí)全麻手術(shù)中，有時(shí)也用作重癥監(jiān)護(hù)病人的鎮(zhèn)靜劑。因?yàn)槿榘咨耐庥^，麻醉科醫(yī)生常將它稱為“牛奶”。

2016 年，世界衛(wèi)生組織將異丙酚認(rèn)定為“基本藥物”，當(dāng)時(shí)已有超過 1.9 億人在手術(shù)麻醉時(shí)使用了它。

從研發(fā)到上市，格倫等了十三年。十三年聽起來很漫長，然而這在現(xiàn)代制藥行業(yè)其實(shí)是常態(tài)。而且，如果脂肪乳劑來得再晚一些，乳化技術(shù)走得再慢一些，格倫恐怕還得多等幾年。

如果那樣的話，他還會(huì)等嗎？格倫自稱“藥物獵手”，他說：

“你需要堅(jiān)韌。尋找藥物會(huì)是一件很孤獨(dú)的事情，就像在一大片石頭地上開出第一道犁溝。你在工作的過程中可能會(huì)感到孤獨(dú)無望，但是如果你種下了足夠的種子，也許就能得到一片豐收?！?/span>

來源：新浪科技